Hormesis

La hormesis se define como un fenómeno, respuesta a la dosis caracterizado por una estimulación de dosis baja y una inhibición de dosis alta, y se ha reconocido que representa una sobrecompensación del estrés ambiental leve. Los efectos beneficiosos del estrés leve sobre el envejecimiento y la longevidad se han estudiado durante muchos años. En animales de experimentación, el estrés dietético leve (restricción dietética, DR) sin desnutrición retrasa la mayoría de los cambios fisiológicos relacionados con la edad y prolonga la esperanza de vida máxima y media. Los investigadores han descubierto que la hormesis es un hilo común subyacente a muchos beneficios para la salud asociados con el ayuno intermitente, la exposición al frío o al calor y el entrenamiento de intervalos de alta intensidad (HIIT). En una revisión de investigación de 2020, Elissa Epel, Ph.

El concepto de hormesis

La hormesis es una relación dosis-respuesta bifásica caracterizada por una estimulación a dosis bajas y una inhibición a dosis altas. El término hormesis , derivado del griego “excitar”, fue propuesto por primera vez en 1943 por Southam y Erhlich al estudiar los efectos de los extractos del árbol de la sidra roja en el crecimiento de cultivos fúngicos. Sin embargo, el concepto de hormesis fue propuesto por primera vez por Schulz (1887, 1888) basado en los efectos de una amplia gama de agentes tóxicos sobre el metabolismo de la levadura. Numerosos artículos confirmaron y ampliaron estas observaciones iniciales, sugiriendo que la respuesta a la dosis hormética era un fenómeno generalizado, aunque poco comprendido (ver Calabrese y Baldwin, 2000a, 2000b, 2000c, 2000d, 2000e para un resumen de la literatura temprana de hormesis). A pesar de la documentación sustancial que respalda el concepto de hormesis en la primera mitad del siglo XX, estos informes a menudo se encontraban dispersos en diferentes disciplinas biológicas sin un esfuerzo evidente para organizar a los investigadores que publican sobre este concepto, lo que reduce la capacidad de desarrollar una perspectiva integradora general y estrategias de investigación prospectivas. ( Calabrese, 2009 ).

Otra cuestión que afectaba al área de la respuesta bifásica a la dosis era la terminología, y así sigue siendo hoy en día. Hubo cierto debate a principios de la década de 1990 dentro del Comité Asesor de BELLE (Efectos biológicos de efectos de bajo nivel) (creado en mayo de 1990) sobre este tema. En ese momento, se usaban varios términos para describir las respuestas estimulantes de dosis bajas, y la mayoría eran específicos de varias subdisciplinas biológicas. Algunos de estos términos para este patrón de dosis-respuesta fueron: bifásico, en forma de J, en forma de U, bimodal, bitónico, ley de Arndt-Schulz, regla de Hueppe y hormesis. Que el término hormesis se haya vuelto preferible a otros en las últimas tres décadas parece deberse en gran parte a los influyentes escritos de Tony Stebbing en el área de toxicología ambiental y de Thomas Luckey en el área de la radiación .biología. Stebbing y Luckey adoptaron de forma independiente el término hormesis para describir las respuestas de dosis bifásicas. Ambos individuos ofrecieron perspectivas intelectual y científicamente compatibles con análisis integradores y completos que se complementaron con uno que enfatizaba los efectos químicos y el otro los efectos de la radiación. Un artículo de revisión clave de Stebbing de 1982 sobre la hormesis química ha sido citado más de 600 veces en Web of Science, llamando la atención de los toxicólogos ambientales de todo el mundo. Dado que el Comité Asesor de BELLE estaba compuesto por una mezcla casi igual de científicos de efectos en la salud químicos y radiológicos, la adopción de hormesis como el término unificador preferido se produjo como resultado natural de sus actividades. El uso del término hormesis fue fuertemente apoyado en las reuniones y publicaciones del Comité BELLE, proporcionando una influencia creciente para su uso continuado, tanto en toxicología como en radiobiología/física de la salud, entre otros. De hecho, el término hormesis también se adoptó con bio-gerontología (Rattan, 2001 ), ciencia del ejercicio ( Radak et al., 2005 ), nutrición, especialmente para la restricción calórica ( Masoro, 1998, 2003 ) y neurociencia ( Jonas et al., 1999 ; Mattson, 2008 ), por lo que avanza aún más su presencia en la literatura científica.

La adopción del término hormesis dentro de la comunidad científica después del artículo de Southam y Erhlich (1943) fue lenta, como se ve en su cita muy limitada en Web of Science. El término hormesis todavía se adoptaba pobremente a lo largo de la década de 1980 a pesar de un influyente libro de 1980 de Thomas Luckey titulado "Radiación ionizante y hormesis" ( Luckey, 1980 ) y una conferencia de 1985 sobre hormesis de radiación, con actas publicadas en 1987 en Health Physics (ver Luckey , 1991 ). De hecho, durante toda la década de 1980, los términos hormesis u hormético se citaron solo entre 10 y 12 veces al año en Web of Science. Solo en 2000, el número de citas de "hormesis" u "hormetic" en Web of Sciencehabía aumentado a 400; y para 2019, se anotaron más de 12,000. La razón más probable del marcado aumento de las citas en las últimas dos décadas fue un aumento en la financiación de la investigación de la hormesis ( Cottrell et al., 2019 ).

Desde 1990 hasta el presente, la evidencia que respalda la hormesis se ha expandido considerablemente, y los mecanismos y efectos de las funciones de respuesta a la dosis de hormética se comprenden mucho mejor. Además, la atención del público se dirigió al tema mediante un comentario en Nature ( Calabrese y Baldwin, 2003a , 2003b ), una discusión importante en Science ( Kaiser, 2003 ) e informes generales de los medios que aparecieron en el Wall Street Journal ( Begley, 2003 ) y US News and World Report ( Boyce, 2004 ). Se crearon múltiples bases de datos grandes para evaluar las características de las respuestas de dosis horméticas ( Calabrese y Baldwin, 2001, 2003a; Calabrese y Blain, 2005, 2009, 2011 ; Calabrese et al., 2006 ). Los análisis de estos datos revelaron que la respuesta a la dosis hormética es altamente generalizable, con características cuantitativas independientes del modelo biológico, punto final, agente inductor, potencia del agente inductor, nivel de organización biológica (es decir, célula, órgano y organismo), edad, género y mecanismo. Se demostró que la magnitud de la respuesta a la dosis hormética era generalmente modesta, siendo la respuesta máxima típicamente menos del doble que la del grupo de control; con valores de estimulación máxima generalmente 30–60% mayores que los controles ( Calabrese y Baldwin, 2003a, 2003b ; Calabrese y Blain, 2005, 2009, 2011 ; Calabrese et al., 2008, 2010, 2019a, 2019b, 2019c). Esta estimulación de dosis baja se produjo después de la estimulación directa, la alteración homeostática/alostática inicial o la toxicidad leve, que provocan una respuesta de sobrecompensación ( Calabrese, 1999, 2001, 2010 ). Estos hallazgos sugirieron que la respuesta a la dosis hormética proporciona una estimación cuantitativa de los límites de un tipo específico de plasticidad biológica ( Calabrese y Mattson, 2011 ). Es importante que estas características cuantitativas estén altamente conservadas en filos y especies, desde bacterias hasta humanos, un tema que es el foco de nuestro análisis evolutivo en curso.

Hemos opinado que las respuestas y efectos horméticos tienen implicaciones importantes para las ciencias biomédicas, la industria farmacéutica y la salud pública. Esto es particularmente cierto dadas las inversiones y los esfuerzos actuales para desarrollar productos destinados a optimizar el rendimiento biológico (p. ej., reducir los efectos del estrés, mejorar la memoria, acelerar la recuperación y la curación, etc.).

Mecanismos de protección: ¿juega Hormesis un papel?

La hormesis se describe como la capacidad de un organismo para mostrar una respuesta estimulante a un compuesto en dosis bajas, pero para mostrar una respuesta inhibitoria al mismo compuesto en dosis más altas ( Figura 95.4 ) ( Lindsay, 2005 ). Los fitoquímicos , como los polifenoles del aceite de oliva, actúan a través de mecanismos que operan en respuesta a otras sustancias xenobióticas normalmente clasificadas como tóxicas. Muchos de los fitoquímicos naturales de los alimentos se metabolizan y excretan utilizando el mismo sistema de enzimas de fase I y fase II que metabolizan los compuestos tóxicos ( Lindsay, 2005 ). La mayoría de los compuestos tóxicos exhiben hormesis ( Calabrese y Baldwin, 2003). Existe buena evidencia de que la exposición a fitoquímicos en la dieta produce una respuesta de estrés leve, lo que podría resultar en la adaptación a esa respuesta de estrés si la exposición es prolongada. Tales situaciones pueden causar una alteración permanente en la homeostasis celular, o estado redox , después de lo cual las células pueden responder mejor a los desafíos de estrés posteriores. La regulación positiva de las respuestas antioxidantes, como se ve en nuestro estudio con AOVE Picual y Arbequina ( Arbones-Mainar et al., 2007b ), es de hecho un mecanismo que las células utilizan para adaptarse a los cambios temporales en su entorno como parte de la respuesta de hormesis. que hacen que las células sean más capaces de resistir desafíos similares en el futuro ( Lindsay, 2005)). Sin embargo, al igual que con cualquier respuesta hormética en forma de U, la ingesta óptima de polifenoles del aceite de oliva que resulta en una respuesta 'beneficiosa' puede ser solo la que se obtiene a través del consumo de una dieta mediterránea. Cualquier aumento sustancial en la ingesta de polifenoles, por ejemplo mediante la ingesta de suplementos, podría eliminar cualquier efecto beneficioso asociado con el consumo de los compuestos del aceite de oliva.

¿Son beneficiosos los efectos horméticos?

La hormesis es un fenómeno de dosis-respuesta caracterizado por una estimulación a dosis bajas y una inhibición a dosis altas. La determinación de si la estimulación hormética es beneficiosa o no debe desvincularse de la decisión de si la respuesta es hormética o no. Los efectos horméticos en sí mismos pueden ser beneficiosos, neutrales o dañinos según las circunstancias específicas. Por ejemplo, una exposición de bajo nivel a un antibiótico puede estimular el crecimiento de bacterias dañinas que podrían ser dañinas para los pacientes humanos pero teóricamente beneficiosas para las bacterias. Como concepto general, la hormesises una respuesta adaptativa que ha sido favorecida evolutivamente y está altamente conservada. Por lo tanto, se esperaría confirmar el beneficio para la especie y el individuo. Sin embargo, puede haber situaciones en las que las respuestas adaptativas se vuelvan desadaptativas, y es necesario evaluarlas cuidadosamente.

Papel potencial de la hormesis en la neuroprotección

La hormesis se define generalmente como un fenómeno de dosis-respuesta caracterizado por una estimulación de dosis baja y una inhibición de dosis alta, que puede representarse gráficamente mediante una respuesta de dosis en forma de J o de U (Mattson, 2008; Agathokleous y Calabrese, 2019 ) . Se ha demostrado que tales respuestas de dosis bifásicas ocurren ampliamente en las ciencias biomédicas y son independientes del modelo biológico, la medida del punto final y la clase química. La hormesis incluye el fenómeno del precondicionamiento, mediante el cual “la exposición a una dosis baja de un agente que es tóxico en dosis altas induce un efecto adaptativo potencialmente beneficioso en la célula u organismo si se expone a una dosis posterior y más masiva del mismo estresor o uno relacionado. agente” ( Calabrese et al., 2007; Lajqi et al., 2019 ). Como se dijo,la quercetina puede tener propiedades "prooxidantes" en lugar de "antioxidantes" ( Halliwell, 2008, 2012; Boots et al., 2008 ). Durante sus actividades antioxidantes , la quercetina se oxida en varios productos de oxidación, incluidos los radicales de semiquinona y las quinonas ( Boots et al., 2008 ), que pueden mediar en la toxicidad de la quercetina observada en ciertas condiciones en lo que se conoce como la paradoja de la quercetina ( Boots et al., 2008) . al., 2008; Halliwell, 2012 ).

Está surgiendo evidencia para respaldar los roles horméticos para aumentos bajos en el estrés oxidativo de la membrana ( Calabrese et al., 2010 ). Se ha demostrado que la peroxidación lipídica generada durante el ejercicio moderado juega un papel importante en los efectos horméticos sobre los músculos ( Sachdev y Davies, 2008 ). Consideraciones similares también se aplican al estrés oxidativo en las mitocondrias; aunque los altos niveles de estrés oxidativo son, sin duda, perjudiciales para las mitocondrias, los niveles bajos de ROS en realidad pueden tener un efecto hormético protector, de ahí el término "mitohormesis" ( Tapia, 2006; Calabrese et al., 2010; Yun y Finkel, 2014 ). Existe evidencia limitada de que las neuronas expuestas a niveles subtóxicos de oxidantespueden estar protegidos contra una exposición posterior a lo que de otro modo habría sido un nivel letal de estrés ( Calabrese et al., 2007, 2010, 2012; Lajqi et al., 2019 ).

Algunos estudios con la neurotoxina marina ácido domoico (DomA) ( Giordano et al., 2013a ) brindan apoyo adicional a esta hipótesis. DomA es una potente neurotoxina humana y animal que provoca principalmente la muerte celular apoptótica de las neuronas como consecuencia de la activación de los receptores AMPA/kainato ( Giordano et al., 2007 ). La apoptosis inducida por DomA implica estrés oxidativo, es inhibida por antioxidantes y es más pronunciada en neuronas de ratones transgénicos ( ratones Gclm -/- ), que carecen de la subunidad modificadora de glutamato cisteína ligasa (GCL) y tienen niveles muy bajos de glutatión (GSH) ( Giordano et al., 2007).  Se ha demostrado que la exposición prolongada de las neuronas de ratón a niveles bajos y no tóxicos de DomA (5 nM durante 10 días) protege a las células de un ataque posterior de una alta concentración de DomA y de otros oxidantes ( Giordano et al., 2013a ). El mecanismo de dicha protección se relacionó con la capacidad de DomA bajo crónico para aumentar los niveles de las dos subunidades de GCL (GCLC y GCLM) y las de GCLholo, lo que lleva a una mayor actividad de GCL y síntesis de GSH. La transcripción de las subunidades GCL se produce a través de la unión específica de secuencia del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) a los elementos de respuesta antioxidante (ARE) presentes en los promotores de estos dos genes (Moinova y Mulcahy, 1999; Wild et al., 1999). El efecto observado con DomA en CGN de ​​tipo salvaje se asemeja al fenómeno del precondicionamiento, que se considera parte de la hormesis ( Calabrese et al., 2007 ). Por lo tanto, los niveles bajos de DomA pueden provocar un grado leve de estrés oxidativo, particularmente en las mitocondrias ( Giordano et al., 2007 ), lo que conduciría a una mayor transcripción de Gclc y Gclm , lo que finalmente conduciría a una mayor síntesis de GSH y neuroprotección .

Textos tomados de:
Ramesh C. Gupta, Lucio G. Costa, in Nutracéuticos (Segunda Edición), 2021

Baukje de Roos, ... Guillermo Rodriguez Gutiérrez, in Aceitunas y Aceite de Oliva en Salud y Prevención de Enfermedades, 2010

Eduardo Calabrese , en Farmacología, 2009

Edward J. Calabrese , ... James Giordano , en Revista Internacional de Neurobiología, 2020

SD Ray , ... AC Hartmann , en Enciclopedia de toxicología (tercera edición), 2014